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  Terapia inmunosupresora con inhibidores de señal de proliferación en el Paciente arteriosclerótico trasplantado: beneficios y riesgos.

Dr. Vicente Andrés Laboratorio de Biología Vascular. Instituto de Biomedicina de Valencia. Consejo Superior de Investigaciones Científicas. Valencia, España.
 

El sirolimus (rapamicina, rapamune) y su derivado everolimus (certican, RAD) son fármacos denominados 'inhibidores de señales de proliferación' (ISP) que ejercen acciones inmunosupresoras y anti-proliferativas como consecuencia de su efecto inhibidor de la proteína mTOR ( M ammalian T arget O f R apamycin , también llamada FRAP: FKBP-12 rapamycin-associated protein ). Ambos fármacos tienen estructuras y composición química muy similares, aunque presentan diferencias importantes en sus propiedades farmacocinéticas y farmacodinámicas. Así, el certican tiene una vida media más corta que la rapamicina (28 horas y 62 horas, respectivamente), y el tiempo necesario para alcanzar niveles estables es menor para el certican (4 días versus 6 días, respectivamente) (1) .

Numerosos estudios preclínicos han establecido que los ISP reducen el desarrollo de lesiones vasculares obstructivas en modelos experimentales de angioplastia por balón y arteriosclerosis de injerto vascular, y ensayos clínicos han demostrado que los stents liberadores de rapamicina reducen significativamente la tasa de re-estenosis coronaria en comparación con stents convencionales. Además, se ha demostrado que los ISP reducen el rechazo agudo de riñón, corazón, hígado y pulmón en pacientes trasplantados (2) .

Además de estos efectos beneficiosos a corto-medio plazo, debemos considerar seriamente posibles efectos adversos de los ISP. En el caso de stents liberadores de rapamicina, se ha descrito un aumento del riesgo de trombosis tras cesamiento del tratamiento anti-agregante plaquetario, posiblemente debido a un retraso en la re-endotelialización del segmento re-vascularizado. Por otra parte, los ISP provocan en pacientes trasplantados un aumento significativo de los niveles plasmáticos de triglicéridos, colesterol LDL, apoB-100 y apoC-III, de un modo dependiente de dosis y reversible tras cesación del tratamiento. Aunque la dislipidemia en estos pacientes se maneja adecuadamente con estatinas, se desconoce si el tratamiento prolongado con ISP puede acelerar el proceso aterogénico y aumentar la morbilidad y mortalidad atribuible a enfermedad cardiovascular.

Con estos precedentes, nuestro grupo y otros investigadores hemos realizado en los últimos años estudios utilizando como modelo experimental el ratón deficiente en apolipoproteína E (apoE-KO), los cuales han demostrado que la rapamicina inhibe el proceso arteriosclerótico inducido por la ingesta de una dieta rica en grasa y colesterol, tanto cuando se administra subcutáneamente (3, 4) como oralmente (5, 6) . En ninguno de estos estudios empeoró la hipercolesterolemia debido al tratamiento con rapamicina, si bien sus efectos sobre otros parámetros lipídicos parecen controvertidos. Así, mientras que nuestros estudios (3) no mostraron ningún efecto sobre colesterol-LDL, colesterol-VLDL, colesterol-IDL y colesterol-HDL (1-4 mg rapamicina/kg, s.c., q.i.d.), Elloso y colaboradores (4) mostraron niveles aumentados de colesterol-LDL y colesterol-HDL en el grupo de ratones tratados con rapamicina (1-8 mg rapamicina/kg, s.c., q.i.d.). En el caso de triglicéridos, sus niveles en plasma no se vieron afectados al administrar rapamicina oralmente (5, 6) , pero aumentaron con la administración intraperitoneal (7, 8) . A pesar de estas discrepancias, que pueden estar relacionadas con diferencias en la composición de las dietas empleadas, dosis de fármaco y/o ruta de administración, estos estudios en ratones apoE-KO demuestran que la rapamicina puede inhibir la arteriosclerosis incluso en presencia de dislipidemia grave.

A pesar de estos alentadores resultados en el ratón apoE-KO, son necesarios estudios adicionales con el fin de: (a) averiguar si el certican también presenta efectos beneficiosos en modelos animales de arteriosclerosis; (b) investigar si los ISP influyen sobre la estabilidad del ateroma pre-establecido, pues un descenso en la celularidad de la lesión ateromatosa podría facilitar su rotura y desencadenar un proceso trombogénico y accidente isquémico; y (c) comprobar si los ISP también ejercen un efecto ateroprotector en animales experimentales de mayor tamaño (por ejemplo, conejo, cerdo, primates no humanos). Pero independientemente de los resultados de futuros estudios en modelos animales, es imprescindible realizar ensayos clínicos prospectivos de suficiente duración para determinar de un modo concluyente en pacientes trasplantados el impacto de los ISP sobre los niveles plasmáticos de lípidos y lipoproteínas y sobre la morbimortalidad atribuible a enfermedades cardiovasculares. Sólo así podremos establecer si estos prometedores fármacos inmunosupresores, anti-proliferativos y anti-migratorios pueden utilizarse de un modo seguro en pacientes trasplantados.  

REFERENCIAS  

1. Neumayer, H.H. 2005. Introducing everolimus (Certican) in organ transplantation: an overview of preclinical and early clinical developments. Transplantation 79:S72-75.

2. Andrés, V., Castro, C., and Campistol, J.M. 2006. Potential role of proliferation signal inhibitors on atherosclerosis in renal transplant patients. Nephrol. Dial. Transplant. 21 (Suppl. 3):iii14-iii17.

3. Castro, C., Campistol, J.M., Sancho, D., Sánchez-Madrid, F., Casals, E., and Andrés, V. 2004. Rapamycin attenuates atherosclerosis induced by dietary cholesterol in apolipoprotein-deficient mice through a p27 Kip1 -independent pathway. Atherosclerosis 172:31-38.

4. Elloso, M.M., Azrolan, N., Sehgal, S.N., Hsu, P.L., Phiel, K.L., Kopec, C.A., Basso, M.D., and Adelman, S.J. 2003. Protective effect of the immunosuppressant sirolimus against aortic atherosclerosis in apo E-deficient mice. Am J Transplant 3:562-569.

5. Pakala, R., Stabile, E., Jang, G.J., Clavijo, L., and Waksman, R. 2005. Rapamycin attenuates atherosclerotic plaque progression in apolipoprotein E knockout mice: inhibitory effect on monocyte chemotaxis. J Cardiovasc Pharmacol 46:481-486.

6. Waksman, R., Pakala, R., Burnett, M.S., Gulick, C.P., Leborgne, L., Fournadjiev, J., Wolfram, R., and Hellinga, D. 2003. Oral rapamycin inhibits growth of atherosclerotic plaque in apoE knock-out mice. Cardiovasc Radiat Med 4:34-38.

7. Naoum, J.J., Woodside, K.J., Zhang, S., Rychahou, P.G., and Hunter, G.C. 2005. Effects of rapamycin on the arterial inflammatory response in atherosclerotic plaques in Apo-E knockout mice. Transplant Proc 37:1880-1884.

8. Naoum, J.J., Zhang, S., Woodside, K.J., Song, W., Guo, Q., Belalcazar, L.M., and Hunter, G.C. 2004. Aortic eNOS expression and phosphorylation in Apo-E knockout mice: differing effects of rapamycin and simvastatin. Surgery 136:323-328.  

   
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